چه عواملی باعث کووید ۱۹ طولانی مدت می‌شوند؟

عوامل زیادی وجود دارند که باعث بروز کووید ۱۹ طولانی در افراد می‌شوند. برخی از این عوامل را می‌توان از طریق خون مورد ارزیابی قرار داد.

دانشمندان چهار عامل خطر را شناسایی کرده‌اند که ممکن است بتوانند ابتلای فرد به کووید ۱۹ طولانی را پیش‌بینی کنند. کووید ۱۹ طولانی مدت، وضعیتی است که در آن فرد علائم مختلفی را برای هفته‌ها یا ماه‌ها پس از پایان عفونت اولیه کووید ۱۹ تجربه می‌کند.

این عوامل خطر عبارتند از: مقدار بالای مواد ژنتیکی SARS-CoV-2 در خون در اوایل عفونت، عفونت فعال با ویروس اپشتین بار (یک پاتوژن متفاوت)، آنتی‌بادی‌های خاص یا مولکول‌های ایمنی که به جای هدف قرار دادن ویروس‌ها یا باکتری‌ها، پروتئین‌های بدن را هدف قرار می‌دهند و تشخیص قبلی دیابت نوع ۲ (شایع‌ترین شکل دیابت که در آن سلول‌های بدن در برابر انسولین مقاوم هستند).

بر اساس این مطالعه جدید که ۲۴ ژانویه ۲۰۲۲ در مجله Cell منتشر شد، اکثر این عوامل خطر را می‌توان در زمانی که بیمار برای اولین‌بار به کووید ۱۹ مبتلا می‌شود تشخیص داد، علامت‌گذاری کرد و به احتمال زیاد با درمان‌های سریع به‌طور بالقوه از برخی موارد طولانی مدت کووید ۱۹ جلوگیری کرد.

با این‌حال، این مطالعه تنها یک نقطه شروع است. پژوهش‌گران باید برای درک این‌که چگونه این عوامل خطر واقعاً باعث ایجاد کووید ۱۹ طولانی مدت می‌شوند کار بیشتری انجام دهند. یاپنگ سو، نویسنده اول مطالعه و دانشمند پژوهش‌گر در مؤسسه زیست‌شناسی سیستمی در سیاتل می‌گوید که پژوهش‌گران باید بررسی کنند که آیا این سیگنال‌ها که می‌توان آن‌ها را در مراحل اولیه تشخیص داد، می‌توانند ۴، ۸ یا ۱۲ ماه بعد به پیش‌بینی علائم خاص در بیماران کمک کنند یا خیر.

دکتر پاول اوتز، استاد پزشکی و دانشمند ایمونولوژی و روماتولوژی در دانشگاه استنفورد که در این تحقیق شرکت نداشت، بر این باور است که این مطالعه بسیار خوب و قوی است.

دکتر اوتز، یکی از چندین پژوهش‌گر دانشگاه استنفورد است که به عنوان پژوهش‌گران اصلی ابتکار Researching COVID to Enhance Recovery یا به اختصار RECOVER مشغول به کار است. RECOVER، یک مطالعه چند مرکزی در مورد کووید ۱۹ طولانی مدت است که توسط مؤسسه ملی بهداشت (NIH) ایالات متحده آمریکا حمایت می‌شود.

درک عوامل خطر

در این مطالعه جدید، تیم پژوهشی نزدیک به ۲۱۰ بیمار مبتلا به کووید ۱۹ را برای حدود دو تا سه ماه پس از تشخیص بیماری، تحت نظر داشتند. حدود ۷۰ درصد از این بیماران به دلیل کووید ۱۹ در بیمارستان بستری شده بودند. هدف از این تحقیق، شناسایی ویژگی‌های مشترک در میان بیمارانی بود که به کووید ۱۹ طولانی مبتلا شده بودن. دانشمندان برای اشاره به کووید ۱۹ طولانی مدت از عبارت اختصاری PASC استفاده می‌کنند که یک اصطلاح پزشکی است و به اثرات ویروس SARS-CoV-2 روی بدن پس از رفع عفونت اولیه کووید ۱۹ اشاره دارد.

شرکت ‌کنندگان مطالعه، نمونه‌های خون و سواب بینی را در زمان تشخیص، در طول عفونت‌ کووید ۱۹ و سپس چند ماه بعد ارائه کردند. در آخرین پیگیری، بیماران یک نظرسنجی در مورد علائم مرتبط با کووید ۱۹ طولانی، از جمله سرفه، خستگی، تنگی نفس، اسهال، مشکلات حافظه، مشکل در تمرکز و از دست دادن چشایی و بویایی را تکمیل کردند.

جیم هیث، پژوهش‌گر اصلی این مطالعه و رئیس مؤسسه Systems Biology، به نیویورک تایمز گفت  که در مجموع، حدود ۳۷ درصد از بیماران، سه علامت (یا بیشتر) کووید ۱۹ را در آخرین پیگیری خود گزارش کردند. ۲۴ درصد از بیماران، یک یا دو علامت را گزارش کردند و ۳۹ درصد باقی‌مانده هیچ علامتی را گزارش نکردند. به گفته پژوهش‌گران، علائم ویروسی تنفسی و به دنبال آن علائم عصبی، از دست دادن چشایی و بویایی و علائم گوارشی، از جمله رایج‌ترین علائمی بودند که چند ماه پس از ابتلا به کووید ۱۹، همچنان در بیماران وجود داشتند.

دکتر هیث گفت:

در گروهی که سه یا بیشتر علامت از کووید ۱۹ طولانی مدت داشتند، ۹۵ درصد حداقل یکی از چهار عامل خطر تازه شناسایی شده را در خود نشان دادند.

بدون در نظر گرفتن این‌که عفونت اولیه بیمار شدید یا خفیف بوده، چهار عامل خطر وجود دارند که با کووید ۱۹ طولانی مدت مرتبط هستند. این گروه پژوهشی برخی از این یافته‌ها را با تجزیه و تحلیل خون یک گروه مستقل متشکل از ۱۰۰ بیمار مبتلا به کووید ۱۹ طولانی مدت که اکثر آن‌ها در ابتدا عفونت‌های خفیف داشتند، تأیید کردند.

آنتی‌بادی‌ها و علائم تنفسی و گوارشی

از جمله مهم‌ترین این عوامل خطر، اتو آنتی‌بادی‌ها هستند که تیم پژوهشی نیز آن‌ها را در نمونه‌های خون بیماران مشاهده کردند. به‌طور خاص، پژوهش‌گران شش اتو آنتی‌بادی را غربال‌گری کردند و دریافتند که به نظر می‌رسد آنتی‌بادی‌های مختلف با علائم متفاوت کووید ۱۹ طولانی مدت مرتبط هستند.

به عنوان مثال، وجود یک اتو آنتی‌بادی خاص به نام «anti-IFN-α2» در زمان تشخیص بیماری، علائم تنفسی طولانی مدت کووید ۱۹ را پیش‌بینی می‌کند. آنتی‌بادی anti-IFN-α2 روی یک پیام‌رسان شیمیایی به نام اینترفرون آلفا-۲ می‌چسبد که به هدایت فعالیت سلول‌های ایمنی خاص کمک می‌کند. نویسندگان مطالعه نوشتند که وجود آنتی‌بادی‌های anti-IFN-α2 ممکن است باعث اختلال در عملکرد این سلول‌های ایمنی شود و همچنین تولید مولکول‌های التهابی را در بدن افزایش دهد.

علاوه بر anti-IFN-α2، پژوهش‌گران پنج اتو آنتی‌بادی دیگر به نام «آنتی‌بادی‌های ضد هسته‌ای» را که به پروتئین‌های هسته سلول متصل می‌شوند، غربال‌گری کردند.

این پنج آنتی‌بادی با اختلالات خود ایمنی مختلف، از جمله لوپوس و آرتریت روماتوئید (روماتیسم مفصلی) مرتبط هستند؛ اما این‌که آیا آن‌ها به‌طور مستقیم به سلول‌ها آسیب می‌رسانند یا فقط نشان‌گر بیماری هستند، هنوز مشخص نیست. شواهد خوبی مبنی بر این‌که آن‌ها به خودی خود بیماری‌زا هستند، وجود ندارد.

گروه پژوهشی می‌گوید که در مطالعه جدید، آنتی‌بادی‌های ضد هسته‌ای با علائم تنفسی و برخی علائم گوارشی طولانی مدت کووید ۱۹ مرتبط بودند.

آنتی‌بادی‌ها و علائم عصبی

دکتر سو می‌گوید که علائم عصبی طولانی مدت کووید ۱۹، به‌طور قابل توجهی با این شش اتو آنتی‌بادی که اندازه‌گیری کرد‌ه‌اند، مرتبط نیست.

در عوض، به نظر می‌رسد علائم عصبی با آنتی‌بادی‌هایی مرتبط باشند که خود کروناویروس را هدف قرار می‌دهند. این گروه پژوهشی دریافت که این آنتی‌بادی‌ها که نوکلئوکپسید ویروس را هدف قرار می‌دهند، پس از عفونت یا پس از بروز علائم طولانی مدت کووید ۱۹، در مقادیر زیادی ظاهر می‌شوند. این آنتی‌بادی‌های هدف‌ گیرنده ویروس کرونا دیرتر ظاهر می‌شوند و در زمان تشخیص بیماری نمی‌توان آن‌ها را مشاهده کرد؛ بنابراین، برای پیش‌بینی علائم طولانی ‌مدت عصبی کووید ۱۹ مفید نیستند.

دکتر اوتز گفت:

این داده‌های آنتی‌بادی نشان می‌دهد که ممکن است مکانیسم‌های مختلفی وجود داشته باشند که انواع مختلف علائم کووید ۱۹ طولانی مدت را هدایت می‌کنند.

اپشتین بار و مشکلات شناختی

پژوهش‌گران گزارش دادند که ویروس اپشتین بار (EBV)، به عنوان یکی دیگر از عوامل خطر اصلی برای کووید ۱۹ طولانی مدت تشخیص داده شده است.

تخمین ‌زده می‌شود که ۹۰ تا ۹۵ درصد از افراد در زمان رسیدن به سن بلوغ به ویروس اپشتین بار مبتلا می‌شوند و پس از شروع یک عفونت اولیه، ویروس خاموش می‌شود و در سلول‌های ایمنی بدن پنهان می‌شود. گاهی اوقات، اگر فردی به عفونت دیگری مبتلا شود یا استرس شدیدی را تجربه کند، این ویروس خفته می‌تواند دوباره فعال شود. این یعنی یک بار دیگر باعث عفونت فعال می‌شود.

بر اساس این مطالعه، ویروس EBV دوباره فعال‌ شده، مشابه اتو آنتی‌بادی‌ها، به زیرمجموعه خاصی از علائم طولانی کووید ۱۹ مرتبط است. به عنوان مثال، بیماران مبتلا به EBV، در هنگام تشخیص کووید ۱۹، از طریق نمونه خون احتمال افزایش مشکلات حافظه و همچنین خستگی و تولید خلط در ریه‌ها را نشان دادند.

دکتر سو می‌گوید:

ما معمولاً نمی‌توانیم قطعات ویروس EBV را در خون تشخیص دهیم. شناسایی قطعات EBV در خون نشانه فعال شدن مجدد آن‌ها است. جالب توجه است که ویروس EBV بیشتر در خون بیماران در زمان تشخیص کووید ۱۹ ظاهر می‌شود و پس از آن، سطوح خونی ویروس EBV به سرعت کاهش می‌یابد. ما پاسخ روشنی در مورد دلیل این امر نداریم؛ اما ممکن است به این دلیل باشد که همان‌طور که سیستم ایمنی بدن برای مبارزه با ویروس کرونا متحد می‌شود، ویروس EBV دور از چشم سیستم ایمنی فرصتی زودگذر برای فعال شدن مجدد و ایجاد آسیب پایدار پیدا می‌کند.

بر اساس یک بررسی که سال ۲۰۲۱ در مجله Frontiers in Immunology منتشر شد، پژوهش‌های مختلف نشان می‌دهند در افرادی که دارای مجموعه خاصی از ژن‌ها هستند، عفونت EBV می‌تواند باعث ایجاد لوپوس شود. اوایل ماه ژانویه سال ۲۰۲۲، دانشمندان شواهد قانع‌ کننده‌ای منتشر کردند که نشان می‌دهد ویروس ممکن است در افراد مستعد، باعث ایجاد مولتیپل اسکلروزیس (MS یک بیماری خود ایمنی است که بر مغز و نخاع تأثیر می‌گذارد) شود.

دانشمندان از قبل می‌دانند که ویروس EBV نقش مهمی در لوپوس و در مولتیپل اسکلروزیس دارد. اکنون، مطالعه جدید اشاره می‌کند که ویروس EBV ممکن است در کووید ۱۹ طولانی مدت نیز نقش داشته باشد.

یک مطالعه کوچک که ژوئن ۲۰۲۱ در مجله Pathogens منتشر شد، اشاره کرد که کووید ۱۹ ممکن است EBV را در برخی از بیماران بیدار کند و خطر ابتلا به کووید ۱۹ طولانی مدت را در آن‌ها افزایش دهد. به نظر می‌رسد مطالعه جدید، شواهد تازه‌ای به شواهد قبلی اضافه می‌کند.

دیابت و RNA کروناویروس

حدود یک سوم از بیماران مبتلا به کووید ۱۹ طولانی مدت که در مطالعه شرکت داشتند، به دیابت نوع ۲ مبتلا بودند. افرادی که دارای این عامل خطر هستند، بیشتر احتمال دارد که خستگی، سرفه و سایر علائم طولانی مدت ویروسی تنفسی را تجربه کنند.

علاوه بر این، حدود یک سوم از بیماران مبتلا به کووید ۱۹ طولانی مدت، در زمان تشخیص بیماری سطوح بالایی از مواد ژنتیکی SARS-CoV-2 یا RNA کروناویروس را در خون خود حمل می‌کردند و احتمالاً علائم طولانی ‌مدت کووید ۱۹ مرتبط با حافظه را تجربه می‌کردند.

یافته‌های بار ویروسی نشان می‌دهد که اگر بار ویروسی افراد با دارو‌های ضد ویروسی کنترل شود، می‌توان به‌طور بالقوه از ابتلا به کووید ۱۹ طولانی مدت جلوگیری کرد یا حداقل شدت آن را کم‌تر کرد.

دکتر سو می‌گوید:

هرچه سریع‌تر بتوان ویروس را از بین برد، احتمال ابتلا به ویروس پایدار یا بیماری خود ایمنی کم‌تر می‌شود. ممکن است ویروس پایدار باعث ایجاد کووید ۱۹ طولانی مدت شود.

دکتر اوتز خاطرنشان کرد:

با توجه به این‌که کووید ۱۹ طولانی مدت می‌تواند به افرادی که دارای عفونت‌های خفیف و شدید کووید ۱۹ هستند حمله کند، مشخص نیست که آیا درمان تهاجمی ضد ویروسی به همه بیماران کمک می‌کند یا خیر.

سایر عوامل خطر

جدای از چهار عامل اصلی که خطر ابتلا به کووید ۱۹ طولانی مدت را افزایش می‌دهند، مطالعه جدید نشان می‌دهد افرادی که علائم تنفسی کووید ۱۹ طولانی مدت دارند، سطح هورمون استرس کورتیزول به‌طور غیرعادی در خون آن‌ها پایین است. آن‌هایی که علائم عصبی دارند، دارای سطوح غیرعادی پروتئینی در خون هستند که گمان می‌رود منعکس‌ کننده اختلال در چرخه خواب/بیداری شبانه‌روزی باشد.

دکتر سو گفت:

این یافته‌ها ممکن است به درمان‌های طولانی مدت کووید ۱۹ اشاره کند و در واقع، به‌طور خاص درمان جایگزین کردن کورتیزول (در حال حاضر در بیماران مبتلا به کووید طولانی آزمایش شده است) را مطرح می‌کند.

دکتر اوتز بر این باور است که در نهایت، تنها راه برای دانستن این‌که آیا این رویکرد‌های درمانی کار می‌کنند یا برای کدام زیرگروه‌های کووید ۱۹ طولانی مدت مناسب هستند، انجام کارآزمایی‌های بالینی است.

همان‌طور که پیش‌تر نیز گفته شد، مطالعه جدید تنها یک نقطه شروع است و محدودیت‌های متعددی دارد.

دکتر سو گفت:

مطالعه ما روی بررسی علائم کووید ۱۹ طولانی مدت تا ۳ ماه پس از ابتلا به کووید ۱۹ متمرکز شد و بنابراین نمی‌توان تشخیص داد که کدام بیماران به کووید ۱۹ طولانی مدت مزمن مبتلا می‌شوند. مطالعات آینده باید برای درک بهتر حملات طولانی مدت کووید ۱۹ که به مدت چهار ماه یا بیشتر طول می‌کشند، بیماران کووید ۱۹ را برای مدت طولانی‌تری دنبال کنند.

علاوه بر این، دانشمندان احتمالاً باید مطالعات حیوانی را انجام دهند تا بفهمند چرا و چگونه عوامل خطر شناسایی شده منجر به اشکال مختلف کووید ۱۹ طولانی مدت می‌شوند. علاوه بر این، مطالعات آینده باید به این پرسش که آیا سویه‌های مختلف SARS-CoV-2 (از آلفا تا اومیکرون)، باعث انواع مختلفی از کووید ۱۹ طولانی مدت می‌شوند یا خیر، پاسخ دهند.