فناوری دارو رسانی لیپوزومال چیست و چه کاربردی دارد؟

برای ارائه دارو به بدن روش‌های مختلفی وجود دارد و فناوری دارو رسانی لیپوزومال یکی از این روش‌ها است که مزایای بسیاری برای بدن دارد.

این روز‌ها احتمالاً نام محصولاتی که پیشوند لیپوزومال را دارند، شنیده‌اید. از جمله‌ی این محصولات می‌توان به شربت کلسیم نانولیپوزومال لیپوکلسید،قطره آهن نانولیپوزومال لیپیفر،شربت آهن نانولیپوزومال لیپیفر و… اشاره کرد. اما پیشوند لیپوزومال به چه معناست؟ این دارو‌ها از کدام فناوری دارو رسانی استفاده می‌کنند؟ چه مزایایی دارند و تفاوت آن‌ها با دارو‌های رایج بازار چیست؟ برای یافتن پاسخ این پرسش‌ها با مجله دانستنی کیمازی مگ همراه باشید تا فناوری دارو رسانی لیپوزومال را زیر ذره‌بین بررسی کنیم.

لیپوزوم چیست؟

لیپوزوم یک وزیکول )ریز کیسه) کروی است که حداقل یک لایه لیپیدی دارد. لیپوزوم می‌تواند به عنوان وسیله‌ای برای انتقال دارو، مواد مغذی و دارو‌هایی مانند نانوذرات لیپیدی در واکسن‌های mRNA و واکسن‌های DNA استفاده شود. لیپوزوم‌ها را می‌توان با ایجاد اختلال در غشا‌های بیولوژیکی (مانند فراصوت) فراهم کرد.

لیپوزوم‌ها اغلب از فسفولیپید‌ها (مخصوصاً فسفاتیدیل) کولین تشکیل شده‌اند؛ اما تا زمانی که با ساختار دولایه لیپیدی سازگار باشند، ممکن است شامل لیپید‌های دیگری مانند فسفاتیدیل اتانول آمین تخم مرغ نیز باشند. طراحی لیپوزوم ممکن است به گونه‌ای باشد که از لیگاند‌های سطحی برای اتصال به بافت ناسالم استفاده کند.

انواع عمده لیپوزوم‌ها عبارتند از: وزیکول چند لایه (MLV، با چندین لایه دولایه لیپیدی فاز لایه‌ای)، وزیکول لیپوزوم تک لایه کوچک (SUV، با یک دولایه لیپیدی)، وزیکول تک لایه بزرگ (LUV) و وزیکول حلزونی. لیپوزوم‌های چند وزیکولی نیز شکل کم‌تر مطلوب لیپوزوم‌ها هستند که در آن‌ها یک وزیکول حاوی یک یا چند وزیکول کوچک‌تر است.

لیپوزوم‌ها را نباید با لیزوزوم‌ها یا با می‌سل‌ها و می‌سل‌های معکوس متشکل از تک لایه‌ها اشتباه گرفت.

تاریخچه شناسایی لیپوزوم

کلمه لیپوزوم از دو کلمه‌ی یونانی مجزا مشتق شده است: لیپو به معنای «چربی» و زوما به معنای بدنه. دلیل انتخاب این نام نیز به ماهیتی فسفولیپیدی لیپوزوم‌ها باز می‌گردد.

لیپوزوم‌ها اولین‌بار توسط یک هماتولوژیست (متخصص خون) بریتانیایی به‌نام الک بنگهام در سال ۱۹۶۱ در مؤسسه بابراهام در کمبریج توصیف شدند. آن‌ها زمانی کشف شدند که بنگهام و رابرت هورن با افزودن رنگ منفی به فسفولیپید‌های خشک، در حال آزمایش میکروسکوپ الکترونی جدید مؤسسه بودند. آن‌ها چیزی را دیدند که به غشای سلولی شباهت داشت و تصاویر میکروسکوپ الکترونی، اولین مدرک برای غشای سلولی بودن ساختار لیپیدی دولایه‌ای بودند.

در سال بعد، یک پزشک آمریکایی به‌نام جرالد وایزمن به همراه مالکوم استاندیش و دکتر بنگهام یکپارچگی آن‌ها را به عنوان یک ساختار بسته و دولایه که می‌تواند محتویات خود را پس از عملیات solvent/detergent (فناوری غیرفعال‌سازی ویروس که تقریباً ۳۰ سال است از آن به‌طور صنعتی برای تولید محصولات دارویی مشتق شده از پلاسما استفاده می‌شود) آزاد کند، نشان دادند.

وایزمن پس از یک بحث طولانی با بنگهام، برای اولین‌بار این ساختارها را لیپوزوم نامید. وایزمن در همان سال در آزمایشگاه در حال مطالعه لیزوزوم‌ها (کیسه‌ای غشایی حاوی آنزیم‌های تجزیه کننده) بود و نام لیپوزوم‌ نیز از روی لیزوزوم انتخاب کرد. لیپوزوم‌ها را می‌توان به راحتی از میسل‌ها (ذراتی متشکل از سورفکتانت‌ها با دنباله‌های چربی دوست که هسته را تشکیل می‌دهند) و فاز‌های لیپیدی شش ضلعی با اعمال رنگ‌آمیزی منفی در میکروسکوپ الکترونی تشخیص داد.

الک داگلاس بنگهام به همراه همکارانش جف واتکینز و مالکوم استندیش مقاله‌ای را در سال ۱۹۶۵ نوشتند و به‌طور مؤثر صنعت لیپوزوم را راه‌اندازی کردند. در همین زمان، جرالد وایزمن در بابراهام به او پیوست. ویزمن که سال ۲۰۱۹ درگذشت، یک استاد ممتاز در دانشکده پزشکی دانشگاه نیویورک بود. او در خاطرات خود نوشته آن روز که به همراه بنگهام کمبریج نشسته بودند و در مورد نقش صفحات لیپید در جداسازی داخلی سلول از محیط بیرونی فکر می‌کردند را به خوبی به یاد دارد. آن‌ها احساس کردند که این بینش برای عملکرد سلولی، مشابه همان چیزی است که کشف مارپیچ دوگانه برای ژنتیک انجام داده است. بنگهام این ساختار‌های لیپیدی را «مزوفاز‌های اسمکتیک چند لایه‌ای» یا گاهی اوقات «بانگهاسوم» می‌نامید. این وایزمن بود که اصطلاح کاربرپسندتر لیپوزوم را پیشنهاد کرد.

مکانیسم لیپوزوم

یک لیپوزوم دارای یک هسته محلول (محلول آبی) است که توسط یک غشای آبگریز به شکل یک لایه لیپیدی احاطه شده است. املاح آبدوست حل شده در هسته نمی‌توانند به آسانی از دولایه عبور کنند. مواد شیمیایی آبگریز با لایه دوگانه مرتبط هستند؛ بنابراین، یک لیپوزوم می‌تواند با مولکول‌های آبگریز یا آبدوست بارگذاری شود.

برای رساندن مولکول‌ها به محل عمل، دولایه لیپیدی می‌تواند با دو لایه‌های دیگر مانند غشای سلولی ترکیب شود؛ بنابراین محتویات لیپوزوم را تحویل می‌دهد. این یک رویداد پیچیده و غیر خود به خودی است؛ اما در مورد مواد مغذی و دارو رسانی صدق نمی‌کند. با تهیه لیپوزوم‌ها در محلولی از DNA یا دارو‌ها (که معمولاً نمی‌توانند از طریق غشاء پخش شوند) می‌توان آن‌ها را (به‌طور نامحسوس) از دولایه لیپیدی عبور داد. لیپوزوم‌ها به عنوان مدلی برای سلول‌های مصنوعی استفاده می‌شوند.

لیپوزوم‌ها همچنین می‌توانند برای رساندن دارو به روش‌های دیگر طراحی شوند. لیپوزوم‌هایی که دارای pH پایین (یا بالا) هستند را می‌توان به گونه‌ای ساخت که دارو‌های حل شده در آب، به‌طور خودکار در محلول شارژ شوند (یعنی pH خارج از محدوده pI دارو است). همان‌طور که pH به‌طور طبیعی در لیپوزوم خنثی می‌شود (پروتون‌ها می‌توانند از برخی غشا‌ها عبور کنند)، دارو نیز خنثی می‌شود و این خنثی شدن به دارو اجازه می‌دهد آزادانه از یک غشاء عبور کند.

این لیپوزوم‌ها برای دارو رسانی به بدن، به جای همجوشی مستقیم سلولی، از طریق انتشار دارو عمل می‌کنند. با این‌حال، کارایی این مسیر تنظیم ‌شده pH به ماهیت فیزیکوشیمیایی داروی مورد نظر (به عنوان مثال pKa و داشتن ماهیت بازی یا اسیدی) بستگی دارد که برای بسیاری از دارو‌ها بسیار پایین است.

استفاده از لیپوزوم‌ها برای تبدیل یا انتقال DNA به سلول میزبان به عنوان لیپوفکشن شناخته می‌شود.

علاوه بر کاربرد‌های انتقال ژن و دارو، لیپوزوم‌ها را می‌توان به عنوان حامل برای انتقال رنگ به منسوجات، آفت کش‌ها به گیاهان، آنزیم‌ها و مکمل‌های غذایی به غذا‌ها و لوازم آرایشی به پوست استفاده کرد.

استفاده از لیپوزوم به‌عنوان روش دارو رسانی

لیپوزوم‌ها، به طور گسترده‌تر، بخشی از یک گروه دارو رسانی مبتنی بر لیپید هستند که رایج‌ترین آن‌ها یک امولسیون ساده مانند امولسیون موجود در کرم پوست یا غذا‌هایی مانند سس مایونز است که در آن روغن و آب در یک زمان با هم ترکیب می‌شوند. اگرچه امولسیون‌های پایه صد‌ها سال است که شناخته شده‌اند؛ اما زمانی که سورفکتانت‌های مصنوعی مانند پلی اتیلن گلیکول‌ها (PEG) مورد استفاده قرار گرفتند، ایجاد امولسیون‌ها در پیچیدگی و وسعت کاربرد، از جمله در دارو رسانی، رشد کرد.

ادغام روش‌های پردازش مواد با کارایی بالا برای تجزیه اندازه ذرات، مانند فراصوت و همگن‌سازی، همراه با شیمی تصفیه شده‌تر، باعث شد تا اندازه قطرات پراکنده در محدوده ۱۰ تا ۲۰۰ نانومتر کاهش یابد. این توانایی باعث ایجاد میسل‌ها و نانوامولسیون‌ها (ذراتی با هسته روغنی که توسط تک لایه‌ای از سورفکتانت‌ها احاطه شده ا‌ند) شد و متعاقباً گونه‌هایی مانند نانوذرات لیپید جامد (ذراتی با هسته لیپید یا موم جامد و تک لایه یا سورفکتانت‌ها) و حامل‌های لیپیدی نانوساختار (ذراتی با هسته ترکیبی از لیپید‌های جامد و مایع، که برای مقاومت در برابر کریستالیزاسیون مورد استفاده قرار می‌گیرند) را ایجاد کرد.

یکی از مزایای بزرگ ذرات زیر ۱۰۰ نانومتر این است که حرکت براونی (ارتعاش تصادفی ذاتی ذرات) ذره از نیروی گرانشی که روغن‌ها و مواد سنگین دیگر را به سمت بالا هدایت می‌کند، فراتر می‌رود. این امر پایداری بالاتر و ماندگاری طولانی‌تری ایجاد می‌کند و شفافیت مشخصی را ایجاد می‌کند (ذرات کوچک‌تر از طول موج‌های نور مرئی هستند)، در حالی که سوسپانسیون‌های ذرات بزرگ‌تر مات یا شیری هستند.

لیپوزوم‌ها پیشنهاد بسیار جالبی برای تحویل لیپیدی هستند. در این حالت به جای این‌که یک سورفکتانت یک قطره روغن را در آب تثبیت کند، فسفولیپید‌ها در لایه‌های لیپیدی کروی مانند غشای سلولی، با سر‌های آب دوست خود به سمت محیط آبی و دم‌های چرب آن‌ها به سمت یکدیگر قرار گرفتند. این ساختار‌ها، محفظه‌هایی از آب به دام افتاده همراه با ترکیبات محلول در آب و پتانسیل محافظت از آن‌ها در برابر شرایط گوارشی متخاصم و تسهیل جذب بالقوه گوارشی را ایجاد کردند. در عین حال، هسته اسید چرب آبگریز دو لایه می‌تواند میزبان ترکیبات آبگریز باشد و یک بسته کروی کوچک ایجاد کند که می‌تواند ترکیبات آبدوست و آبگریز را حمل کند. فعل و انفعالات بین غشای لیپوزوم و غشای سلولی این ایده را جذاب‌تر کرد و نویدبخش افزایش جذب سلولی از طریق مکانیسم‌های اندوزومی شد.

لیپوزوم‌ها از همان روز اول یک فناوری دارو رسانی بسیار جذاب بودند؛ اما تا اواخر دهه‌ی ۹۰ میلادی، خبری از استفاده از این فناوری نبود. از اواخر دهه ۹۰ میلادی تا به امروز، محصولات تجاری موفقی بر پایه فناوری دارو رسانی لیپوزومال توسع داده شده‌اند و امروزه، بیشتر شرکت‌های داروسازی از لیپوزوم‌ها برای دارو‌های تزریقی استفاده می‌کنند. نمونه‌هایی از دارو‌ها، حامل‌های لیپوزومی دوکسوروبیسین، آمفوتریسین B، نیستاتین و وین کریستین هستند.

استفاده از فناوری دارو روسانی لیپوزومال در داروهای خوراکی نیز در سال‌های اخیر افزایش یافته است؛ زیرا اکنون با در دسترس بودن فسفولیپید‌های با کیفیت و تجهیزات همگن‌سازی و اندازه‌گیری قابل اعتماد، می‌توان داروهای خوراکی متنوعی را بر پایه فناوری دارو رسانی لیپوزومال توسعه داد.

چگونگی تولید لیپوزوم‌ها

دکتر بنگهام متوجه شد که ساختار‌های فسفولیپیدی کروی چند لایه به‌طور خود به خود با پراکندگی لسیتین در آب تشکیل می‌شوند. با این‌حال، تکامل پژوهش‌ها نشان داد که ذره کوچک‌تر بهتر است. روش‌های مختلف اعمال نیروی برشی به لیپوزوم‌ها، منجر به اندازه کوچک‌تر و یکنواخت‌تر شد. این روش‌ها شامل چرخه‌های انجماد-ذوب، پراکندگی روتور-استاتور، فراصوت، اکستروژن و همگن‌سازی فشار بالا بود. لیپوزوم‌های کوچک به میزان زیادی سینتیک جذب و طولانی‌تر کردن زمان گردش خون را افزایش می‌دهند.

با توجه به اهمیت اندازه ذرات، طبقه‌بندی لیپوزوم‌ها نیز اغلب بر اساس اندازه و لایه‌بندی لیپوزوم‌ها بود. وزیکول‌های چند لایه (MLV) چند صد نانومتر (به طور کلی ۱۰۰ الی ۴۰۰ نانومتر) قطر داشتند و از چندین لایه لیپیدی متحدالمرکز با لایه‌های آب تشکیل شده بودند. وزیکول‌های تک لایه بزرگ، بزرگ‌تر بودند و وزیکول‌های تک لایه (>۱۰۰ نانومتر) و وزیکول‌های تک لایه کوچک (≤۱۰۰ نانومتر، با حداقل تقریب نظری ۲۰ نانومتر) نیز در جایگاه‌های بعدی قرار می‌گیرند.

تعیین مشخصات لیپوزوم‌ها

لیپوزوم‌ها به بهترین وجه با اندازه مشخص می‌شوند و این به راحتی توسط پراکندگی نور پویا (DLS) انجام می‌شود که به آن طیف سنجی همبستگی فوتون نیز گفته می‌شود. در این روش از الگو‌های پراکندگی نور لیزر برای تعیین اندازه متوسط ​​و تراکم ذرات استفاده می‌کند. اندازه مطلق و مورفولوژی معمولاً با طیف‌سنجی الکترونی مشخص می‌شود؛ اما ابزار اساسی برای تحقیق و توسعه و آزمایش پایداری در آزمایشگاه لیپوزوم، واحد DLS است.

پایداری طولانی مدت در لیپوزوم‌ها بسیار مهم و دشوار است. بی‌ثباتی در سیستم سورفکتانت اغلب در خامه‌سازی (حرکت روبه بالای چربی‌های آزاد) دیده می‌شود. از سوی دیگر، ته نشینی عبارت است از ریزش ترکیبات نامحلول یا ترکیبی از ترکیبات. هر یک از این نقاط (خامه‌سازی و ته نشینی) نشان‌دهنده از دست دادن پتانسیل در سیستم لیپوزومال است. یک لیپوزوم خوب و پایدار به صورت یک فاز منفرد پیوسته از بالا تا پایین ظرف مشاهده می‌شود و در لیپوزوم‌های کوچک به دلیل شفافیت ذاتی خود، کیفیت یا عیوب را راحت‌تر می‌توان دید.

فناوری لیپوزومال: روشی ایده‌آل برای افزایش جذب و کاهش پاکسازی

لیپوزوم‌ها و سایر ذرات چربی توسط سیستم رتیکولو-اندوتلیال (RES) که سیستم فاگوسیت تک هسته‌ای (MPS) نیز نامیده می‌شود، از خون پاک می‌شوند. سیستم رتیکولو-اندوتلیال، مجموعه‌ای متشکل از مونوسیت‌ها و ماکروفا‌ژ‌ها در غدد لنفاوی، کبد و طحال است که ذرات را از خون پاک می‌کند.

پاکسازی با اندازه ذرات رابطه معکوس دارد؛ این یعنی لیپوزوم‌ها/وزیکول‌های تک لایه کوچک و امولسیون‌های میکرونیزه، مدت طولانی‌تری در خون گردش می‌کنند. قطر متوسط بهترین لیپوزوم‌ها باید کوچک باشد و اندازه‌ها به‌طور دقیق توزیع شده باشند. حتی اگر قطر متوسط ​​یک محصول کوچک باشد؛ اما توزیع اندازه‌ها دقیق نباشد، ممکن است حجم زیادی از لیپوزوم‌ها را در محدوده اندازه غیر ایده‌آل قرار بگیرند.

تا همین اواخر، تولیدکنندگان مواد مغذی از روش‌های برشی کم تا متوسط ​​و با بار‌های لسیتین زیاد استفاده می‌کردند یا محصولات فاز ژل را با ذرات با قطر بسیار بالا در طیف وسیعی از اندازه (۴۰۰ تا ۱۰۰۰ نانومتر) یا با دستگاه‌های پراکندگی روتور-استاتور محلول‌های لیپوزومی شیری ۲۰۰ تا ۴۰۰ نانومتر تولید می‌کردند. لیپوزوم‌ها و امولسیون‌های کوچک نتایج شیمی تصفیه شده و تجهیزات برشی قدرتمند با دقت بسیار بالا هستند. لیپوزوم‌های کوچک ممکن است در انتقال درون سلولی ترکیبات کپسوله شده به شدت کارآمدتر باشند.

اصلاح سطوح غشایی با پلی‌اتیلن گلیکول، توانایی لیپوزوم‌ها و امولسیون‌های میکرونیزه را برای جلوگیری از شناسایی توسط سلول‌های سیستم رتیکولو-اندوتلیال افزایش می‌دهد؛ بنابراین از پاکسازی شدن در کبد و طحال محافظت می‌کند و در نتیجه زمان گردش خون آن را طولانی می‌کند. لیپوزوم‌های مخفی و امولسیون‌های میکرونیزه با پوشاندن سطح حامل با زنجیره‌های آبدوست مانند PEG ساخته می‌شوند. چنین لیپوزوم‌های پوشش داده شده و امولسیون‌های میکرونیزه در محیط‌های بیولوژیکی پایدارتر هستند و می‌توانند تا ۱۰ برابر نیمه عمر گردش خون بالاتری نسبت به لیپوزوم‌های بدون پوشش‌های سطحی آب دوست داشته باشند.

مزایای روش دارو رسانی لیپوزومال

روش دارو رسانی لیپوزومال مزایای بسیار زیادی نسبت به سایر روش‌های دارو رسانی دارد. برخی از این مزایا عبارتند از:

• فراهمی زیستی و جذب بالا در مقایسه با سایر اشکال خوراکی مکمل‌ها.
• غیر تهاجمی است: از درد و ناراحتی ناشی از تزریق جلوگیری می‌کند و خطر آلودگی را کاهش می‌دهد.
• کپسولاسیون میکرونیزه در برابر محیط خشن دستگاه گوارش محافظت می‌کند و جذب از طریق مخاطی (دهانی) را افزایش می‌دهد.
• افزایش میزان دارو رسانی درون سلولی.
• می‌تواند ترکیبات آبدوست و آبگریز را در خود نگه دارد.
• ایده‌آل برای کسانی که بلعیدن قرص برای آن‌ها امکان‌پذیر نیست.
• امکان دوز قابل تنظیم و افزایشی را برای کودکان و بزرگسالان فراهم می‌کند.
• مقرون به صرفه بودن با امکان مصرف دوز کم‌تر و اثربخشی یکسان.

معایب احتمالی روش دارو رسانی لیپوزومال

روش دارو رسانی لیپوزومال اگرچه مزایای بسیاری دارد؛ اما در کنار این‌ها، معایبی هم دارد که باید در نظر گرفت.

• هزینه جاری بالا
• امکان تولید ضعیف (به عنوان مثال، اندازه ذرات بالا، مواد ضعیف)
• احتمال ناپایداری

استفاده از فناوری لیپوزومال در صنایع غذایی در آینده

شکی نیست که استفاده از لیپوزوم‌ها در صنایع غذایی طی ۵ تا ۱۰ سال آینده به سرعت رشد خواهد کرد. در حال حاضر حول به کارگیری تکنیک‌های تولید تکرارپذیر و با کیفیت بالا و روش‌های آزمایش برای تعیین اندازه، پایداری و کارایی در صنعت، پتانسل منفی وجود دارد. با غلبه بر این مانع، ما شاهد محصولات هیجان‌انگیز با کیفیت بالا با مخلوط‌های پیچیده‌تری از ترکیبات خالص و مخلوط‌های پیچیده گیاه‌شناسی خواهیم بود.